"Sinovac bilimsel geçerlilik elde edene dek Kıbrıs’ta kullanımına dur demenin vakti gelmiştir"

Kıbrıslı Türk bilim insanları Sağlık Veri Bilimi Uzmanı​​​​​ NSW Eyaleti Covid19 Modelleme Sorumlusu Dr. Yalçın Oytam ​​​​​​ile birlikte İmmünolojik Hastalık Araştırma Uzmanı ve İlaç Tasarım Sorumlusu Dr. Özge Uluçkan Covid-19 aşılarıyla ilgili bilimsel bir çalışma hazırladı. Dr. Yalçın Oytam ve Dr. Özge Uluçkan hazırladıkları bilimsel çalışmada; Sinovac aşısının Faz 3'te belirlenen etkinliğine dair öne sürülen rakamların şimdilik bilimsel değeri olmadığına dikkat çekerek, Sinovac’ın bilimsel geçerlilik elde edene dek Kıbrıs’ta kullanımının sona erdirilmesi gerektiğini vurguladılar.

Bilimsel çalışmada şu ifadelere yer verildi:

Aşılanmak şu anda yaşadığımız pandemiyi yenmek ve normal hayata dönmek açısından çok önemlidir. Aşağıda detaylı olarak anlatıldığı gibi, aşıların bilimsel yöntemden geçip onay alması hayati önem taşır ve bilimsel geçerliliğin olmazsa olmazıdır. Şu an söz konusu olan aşılardan Pfizer, Moderna, ve Astra-Zeneca Amerika’nın Federal İlaç ve Gıda Kurumu (FDA) veya Avrupa İlaç Kurumu’ndan (EMA) acil kullanım için onay almıştır.

Ülkemizde uygulanmaya başlayan Sinovac aşısı bu önemli iki kurumdan onay almamıştır.

Sinovac aşısının Faz 3'te belirlenen etkinliğine dair öne sürülen rakamların şimdilik bilimsel değeri yoktur. Bilimsel teamüllere uyulmamış, bağımsız muhakemeden geçmemiş, bilimsel makalelerde yayınlanmamış ticari sav niteliğindedir. Bununla bağlantılı olarak üç ülkede (Türkiye, Brezilya, Endonezya) yapılan Faz 3 çalışmalarında sonuç itibarıyla çok ciddi tutarsızlıklar vardır. Bilhassa çalışmanın Türkiye ayağında denek sayıları asgari istatistik gerekleri karşılamayacak kadar azdır. 60 yaş üzeri insanlara dair aşının etkinliği açısından veri yoktur. Brezilya'daki Faz 3 çalışması bilimsel olarak yayınlanmadığı gibi, raporlar dahi Türkiye Hükumeti ile paylaşılmamıştır.

Toplumumuzu etkisi belli olmayan bir aşı ile aşılamanın ters sonuçları vardır. İnsanlarda aşılamadan sonra asılsız bir güvenlik duygusu oluşabilir. Aşılanan kişilerin yalnızca düşük bir yüzdeliği bağışıklık kazanırsa, geriye kalan kişiler aşılandıkları halde virüsü taşıyıp, yayıp, hastalıklara ve ölümlere yol açabilirler. Sinovac aşısına dair belirsizlik başarısızlıkla sonuçlanırsa aşıyı kullanan insanların tekrardan Pfizer-Biontech veya başka etkili bir aşı olması gerekecek. Böyle zoraki bir kombinasyonun ön çalışması yapılmadığından, kombinasyonun güvenilirliği açısından bir miktar belirsizlik söz konusudur. Şu anda, Sinovac’la onay almış aşıları bir arada kombinasyon olarak test edecek birim ya ülke yoktur, böylelikle gerekli verileri elde etmek hiç mümkün olmayabilir.

Bu nedenle, böyle bir pandemik durum içinde, yüksek etkinliği onaylanmış aşıların kullanılması ve pandemi yönetimine titizlikle devam edilmesi en isabetli yoldur.

1.NEDEN AŞILANMALIYIZ?

Gerek küresel yayılma, gerekse hayatı etkileme açısından son yüz yılın en ciddi pandemisiyle bir yıldır mücadele ediyoruz. Dünya genelinde resmi ölü sayısı 2.14 milyonu aştı, ve artmaya devam ediyor. Gerçek rakam muhtemelen bunun bayağı üzerinde olup, ancak bir veya iki yıl sonra, geçmişe dönük genel ölüm seyrindeki artış analiz edildikten sonra meydana çıkacak. Sadece ABD'de 450 bini aşkın insan öldü, ki bu rakam aynı ülkenin ikinci dünya savaşındaki can kaybından fazladır.

İtalya, İspanya, Fransa, Almanya, Belçika ve İngiltere gibi gelişmiş ülkelerde sağlık sisteminin kapasitesini zorlamış olan, doğal seyrinde bırakılsa nüfusun %80-85’ine buluşacak, yaratacağı hasta sayısıyla sağlık sistemini çökertecek, çok sayıda insanın ölümüne, ve daha da fazlasının kronik sorunlarla yaşamasına sebep olacak bir hastalıkla karşı karşıyayız.

Bilimsel geçerliliği olan güvenilir ve etkin aşıların dört aşamada hayati önemi vardır.

i-) Sağlık çalışanlarına bağışıklık kazandırıp, sağlık sisteminin çalışırlığını garantiye almak

ii-) Nüfusun takriben %10'unu, ancak hastane ve yoğun bakım ihtiyacının %90ını oluşturacak yüksek risk grubundaki insanları hastalıktan koruyup hastanelerde tıkanmayı ve ölümleri önlemek

iii-) Eğitim gibi diğer kritik meslek çalışanlarını güvenceye alıp sosyal hizmetlerin devamını sağlamak

iv-) ve son olarak da sürü bağışıklığına erişip pandemiyi efektif olarak sonlandırıp normal hayata geri dönmek.

2.BİLİMSEL GEÇERLİLİK NEDİR?

Yukarda hayati önemi olan aşılardan söz ederken bilimsel geçerliliği şart koştuk.

Bilimsel metot, bir olgunun nasıl meydana geldiğini anlamak, ve bunun ışığında pratiğimizi insanlık ve doğa için en iyi şekilde belirlemek için kullandığımız mantıksal ve somut veri temelli araştırma sistemidir.

Genelde bilimin, özelde de sağlık biliminin başarılarla dolu bir geçmişi vardır. Bunun nedeni,

i-)bilimin pratiğine şekil veren gözlem, analiz ve özgür hayal gücüne dayalı bilimsel metot,

ii-) son tahlilde somut veri, teknik yeti ve mantıktan yüce otorite tanımama,

iii-)şeffaf ve çoğulcu fikir alış verişi,

iv-)objektif eleştiri, ve bağımsız muhakemedir.

Bilimsel geçerlilik, bir çalışmanın yukardaki gereklere uygun olarak üretildiği zaman eriştiği niteliktir.

3. KLİNİK DENEME FAZLARI NASIL DÜZENLENİR VE SONUÇLARI NE ANLAMA GELİR?

Faz 1 denemeleri, aşıların veya ilaçların tolere edilebilirliğini ve güvenliğini test etmek için tasarlanmıştır. Genellikle bu denemeler birkaç düzine kişiyi içerir ve plasebo (yani aktif aşı içermeyen enjeksiyon yapılan grup) gruplarını içerebilir.

Faz 2 denemelerinin öncelikli amacı, aşının güvenilirliğini değerlendirmek ve aşının dozunu belirlemektir. Aşının bir bağışıklık tepkisi oluşturup oluşturmadığının tespit edilmeye başlandığı aşama Faz 2’dir. Ancak etkinlik açısından istatistiksel analiz için yeterli veri oluşmaz. Faz 2 denemeleri genelde birkaç yüz denek içerir.

Faz 3 denemeleri, aşının etkinliğini test etmek ve güvenlilik bulgularını genişletmek için tasarlanır. Bu denemeler genellikle on binlerce kişiye uygulanır. Aşılanan grup bir plasebo grubuyla karşılaştırılır. Çok önemli olarak, bu denemeler iki taraflı bilinmeyenlidir (kimin hangi grupta olduğu hem deneklerden hem de klinisyenlerden gizli tutulur) ve randomize edilmiştir (örneğin yaş ve cinsiyet gibi diğer etkenlere göre iki grup eşdeğerdir).

Faz 3 çalışmaları bittiğinde, raporlar hazırlanır, bağımsız bilirkişi muhakemesinden geçerse bilimsel makale olarak yayınlanır, ve Amerika’nın Federal İlaç ve Gıda Kurumu (FDA) veya Avrupa İlaç Kurumu’na (EMA) başvurulur. FDA bu verileri tekrar bağımsız olarak analiz eder, ve tekrar bundan da bağımsız olan komite tarafından hakediyorsa onay verilir. Bu onay verilmeden, hiçbir aşı ya da ilaç piyasaya sürülemez.

4. AŞI ETKİNLİĞİ NE DEMEKTİR?

Aşı etkinliği bireyler bazında kısmi değil mutlak bir değerdir. Örneğin herhangi bir aşının etkinliği %95 ise, aşılanmış 100 kişiden 95'inin virüse karşı bağışıklık gösterdiği anlamına gelir. Her bireyde kısmi %95 koruma etkisine sahip olduğu anlamına gelmez. Ayni şekilde, eğer bir aşı sadece %50 etkili ise, bu, aşılanmış her 100 kişiden 50'sinin virüse karşı efektif korunması olmadığı anlamına gelir. Yani yazı tura atmaktan farkı yoktur.

Toplumu düşük etkili bir aşı ile aşılamanın ters sonuçları da vardır. İnsanlarda aşılamadan sonra asılsız bir güven duygusu oluşabilir. Aşılanan kişilerin yarısı bağışıklık kazanırsa, diğer yarısı aşılandıkları halde virüsü taşır, yayar, hastalık ve ölümlere yol açabilir.

5. ŞU AN KONUSU GEÇEN AŞILARIN ETKİNLİK VE GÜVENLİK AÇISINDAN NE FARKLARI VARDIR?

Şu anda hem FDA hem de EMA tarafından acil kullanım izni için onaylanmış 2 aşı var, biri Pfizer-BioNtech, ikincisi ise Moderna. Bu aşıların her ikisi de Faz 3 klinik deneylerinde % 94-95 etkinlik göstermiştir. Bu aşıların her ikisi de tam etkili olabilmek için 2 doz gerektirir. İlk dozdan sonra Pfizer, yaklaşık %50 etkinlik bildirmiştir ve ikinci dozdan yaklaşık 10 gün sonra etkinlik %95'e çıkmıştır. Bu aşıların her biri 45 bin üzeri kişinin katıldığı Faz 3 klinik denemelerden geçmiştir. Bu sayının yarısı 59-85 yaş aralığındaki kişilerdir. Bu hafta, Astra-Zeneca / Oxford Üniversitesi aşısı da EMA tarafından onaylanmıştır. Bu aşı da 24bin üzeri kişide Faz 3 klinik denemelerden geçmiş, ve %60 üzeri etkinlik göstermektedir.

Söz konusu dördüncü aşı Çin'den Sinovac, FDA veya EMA ile herhangi bir onay sürecinden geçmemiştir. Türkiye, Endonezya, Brezilya ve Çin'de yapılan Faz 3 denemeleri vardır. Ne yazık ki, bu ülkelerden aşının etkinliği hakkında bilimsel dergilerde hiçbir veri yayınlanmamıştır. Sadece basın bildirileri vardır.

Her üç aşının da olağan güvenilirlik profilleri vardır. Az bir yüzdelikte (%1-2 arası) enjeksiyon bölgesinde ağrı, baş ağrısı ve hafif ateşten bahsediyoruz. Pfizer ve Moderna aşılarında alerjik reaksiyonlar da gözlemlenmiştir, ancak bu reaksiyonlar 100 bin kişide 1'den az derecededir. Başka ilaçlara karşı anafilaktik reaksiyonu olan kişiler, bu aşıları aldıktan sonra dikkatle izlenmelidir. EMA ocak ayı sonu tekrar Pfizer aşısı güvenliği hakkında bir rapor yayınlamıştır. Şimdiye kadar aşı güvenlidir ve yaşlılar için de önerilir. Analiz ayrıca daha önce haberlerde çıkan yaşlı insanlar arası ölümlerin aşı ile bağlantılı olmadığını da gösterdi.

Dikkate alınması gereken bir diğer önemli nokta, Koronavirüs'ün daha bulaşıcı görünen yeni varyantlarıdır. Şu anda, tespit edilmiş birkaç farklı varyant vardır ve en bulaşıcı olanlar İngiltere ve Güney Afrika'dandır. Mevcut aşılar orijinal SARS-Cov2 (su anki Covid-19 pandemisini yaratan Coronavirus) için tasarlanmıştır ve yeni varyantlar için test edilmeli ve muhtemelen yeniden tasarlanmalıdır.

Pfizer ve Moderna, aşılarının İngiltere varyantına karşı hala aktif olduğunu gösterdi. Güney Afrika varyantı hakkındaki ilk değerlendirmeler, hem Pfizer hem de Moderna aşılarının bu varyanta karşı etkinlik gösterdiğini, ancak aktivite kapsamının ayrıntılarının klinik araştırmalarla belirlenmesi gerektiğini göstermektedir.

Sinovac aşısının yeni varyantlar için etkinliği hakkında herhangi bir veri açıklanmadı.

Pfizer ve Moderna gibi mRNA bazlı aşılar yeni varyantlar için kolayca adapte edilebilir, ancak diğer teknolojilere sahip aşıların yeni varyantlar için güncellenmesi daha uzun zaman alacaktır.

6. NEDEN SİNOVAC UYGULAMASI BU SAFHADA DURDURULMALIDIR?

Kısaca, Sinovac aşısının şu anda bilimsel geçerliliği yoktur. Böylelikle 1. bölümde sıraladığımız dört kritik ödev bakımından Sinovac’a bel bağlanamaz.

Sinovac aşısının Faz 3'te belirlenen etkinliğine dair öne sürülen rakamların şimdilik bilimsel değeri yoktur. Bilimsel teamüllere uyulmamış, bağımsız muhakemeden geçmemiş, bilimsel makalelerde yayınlanmamış ticari sav niteliğindedir. Bununla bağlantılı olarak üç ülkede (Türkiye, Brezilya, Endonezya) yapılan Faz 3 çalışmalarında sonuç itibarıyla çok ciddi tutarsızlıklar vardır. Bilhassa çalışmanın Türkiye ayağında denek sayıları asgari istatistik gerekleri karşılamayacak kadar azdır.

Hususun önemi açısından, Türkiye Sinovac Çalışma Grubu Başkanı Profesör Serhat Ünal’ın Haber Kıbrıs'la yaptığı röportajdan detaylı bir şekilde yararlanıp konuyu aydınlatmak yararlı olacaktır. Profesör Ünal’ın amacı farklı olsa da röportaj çalışmanın yetersizliğine dair itiraf mahiyetinde bilgi içerir. Bunları nokta nokta, röportajın akışına göre sıralayalım.

https://www.facebook.com/watch/?v=3648658345171484

Madde 1 (dk 4:30 - 6)

Türkiye'de yapılan Faz 3 çalışmaları kendi ifadesiyle istatistiksel /bilimsel güvenilirlik sınırına ulaşmadan (40 vaka, 13000 denek; ki aslında bu rakamlar asgari olup diğer aşılara nispeten bayağı azdır) Sinovac aşısında karar kılınmıştır. Karar ve onay 13,000 yerine sadece 1322 kişilik denek grubuna dayandırılmıştır.

Madde 2 (dk 7-9)

Birinci ve ikinci fazlar bilimsel gerek ve teamüllere uygun olarak, bağımsız bilirkişilerce muhakemeden geçip bilimsel makale olarak yayınlandığı halde, Faz 3 sonuçları yayınlanmamıştır.

Bu bağlamda Sinovac aşısının etkinliğine dair telaffuz edilen rakamların (%50.4 genel, %78 hafif enfeksiyon,%100 ağır enfeksiyon) bilimsel geçerliliği olmayıp sadece ticari sav niteliğindedir.

Madde 3 (dk 8-9)

Sinovac uygulamasının temelindeki felsefe bilimsellik ve rasyonalizm değil açıkça otoriter devlet anlayışına dayandırılmaktadır.

Madde 4 (dk 9:30-11:30)

60 yaş üzeri insanlara dair aşının etkinliği açısından veri yoktur. Faz 3 çalışmaları Türkiye ve Endonezya'da 18-59 yaşlarla sınırlı. Brezilya'daki çalışmada 60 yaş ve üstü sadece 900 kişi var, ancak sonuçlar da belli değil. Burada Profesör Ünal Faz 1 ve 2'den söz etse de, bunlar etkinliğe odaklı değil doz ayarı ve güvenilirlikle alakalıdır ve akabinde yanıltıcıdır.

Madde 5 (dk 12-13:15)

Brezilya'daki Faz 3 çalışması bilimsel olarak yayınlanmadığı gibi, raporlar dahi Türkiye Hükumeti ile paylaşılmamıştır. Ama hal böyleyken, basında çıkan haberler baz alınarak etkinliğe dair rakamlar telaffuz edip 80 milyonluk nüfus için aşı kullanımına yönelik kararlar alınıyor. Maalesef bu halk sağlığı ve pandemi yönetimi açısından ürkütücü bir durumdur.

Yanıltıcı söylem 1 (dk 13:15-16)

Profesör Ünal, gazetecinin sorusuna cevaben aleni bir şekilde Pfizer-Biontech aşısının Sinovac'tan daha etkili olduğunun söylenemeyeceğini iddia ediyor. Yöntem ve teknik detaylardan söz ederek soruyu geçiştiriyor, ve gene devlet otoriterizmine geri dönüş yapıyor - "Benim güvendiğim sağlık otoritesi onay vermişse, vatandaş için bu iş bitmiştir".

Oysa aşıları karşılaştırmanın çok daha net bir yolu vardır - güvenilirlik ve etkinlik. Ve özellikle etkinlik açısından Pfizer-Biontech aşısının %95'le - ve de teamüllere uygun olarak - tartışmasız üstünlüğü vardır.

Devlet otoriterliğine ek olarak, Profesör Ünal öncü bir hamleyle, Sinovac kararını sorgulamanın yaratabileceği aşı şüpheciliğinden sorgulayanları sorumlu tutuyor.

Yanıltıcı söylem 2 (dk 17:30’dan sonra)

Gazetecinin en son sorusu belki de en can alıcı olandı - Faz 3 çalışmasının Türkiye ayağında iddia edilen etkinlik %90, Brezilya'daki %50, bu fark normal mi? Profesör Ünal bunun normal olduğunu iddia etse de, esasında %40'lık fark fahiş bir farktır ve tabi ki normal değil, kabul edilir değildir. Çalışmaların en azından sayısal olarak yetersiz olduğuyla tutarlı bir sonuçtur, ki zaten yukarda yazdığımız gibi denek sayısı son derece yetersizdir.

7. ERKEN DÖNEMDE KLİNİSYEN MESLEKTAŞLARIMIZIN VERDİĞİ DESTEK

Özellikle TC Sağlık Bakanlığının ticari savları bilimsel bulgu olarak lanse etmesi, ve Kuzey Kıbrıs Sağlık Bakanlığının liderlik eksikliği göstererek Kıbrıs’ın çok farklı olan şartlarını hesaba katmadan buna pasif uyum göstermesi sonucunda, birçok değerli klinisyen meslektaşımız Sinovac uygulamasına erken dönemde doğal olarak destek vermiştir. Klinik ortamda bir sağlık görevlisinin birincil yaklaşımı bireysel olarak hastasına odaklıdır, ve bunun eleştirilecek yanı yoktur. Halk sağlığı ve pandemi yönetiminde sistemik stratejinin hayati önemi vardır, ve bu bağlamda genelde klinisyen meslektaşlarımızın desteğini kazanacağımızdan şüphemiz yoktur.

8. SİNOVAC DURDURULDUKTAN SONRA ALTERNATİF PANDEMİ STRATEJİSİ NE OLMALIDIR?

Dr. Oytam statejinin ana hatlarını 19 Ocak tarihli Yenidüzen yazısında ifade etmişti. Burada bir güncellemeyle tekrar ifade edelim.

1) Gelen Pfizer-Biontech aşılarıyla Covid-19’la mücadelede görev alanlar başta olmak üzere acilen hastane çalışanları ve temas takip ekibi aşılanır.

2) İkinci etapta, yine Pfizer-Biontech aşılarıyla sağlık personelinin geriye kalan kısmı, ve yüksek risk grubu koruma altına alınır. Ve hatırlanması gerekir ki, EMA daha fazla aşı onayladığı anda, Kıbrıs’a gelen aşı sayısı da artacaktır.

3) Sırf bunları yapmak sağlık sistemini garanti altına alır, yığılmayı, temas takip ve sağlık hizmeti kapasitesinde çöküşü önler. Muhtemel genel ölüm riski en aza indirilir.

4) Kazanılan süre zarfında, değişkenlerin seyri, şu andaki bilinmezlerin de akıbeti izlenir.

5) Diyelim ki en talihli ihtimal olarak, Sinovac aşısının gerçekten etkin olduğu çıkar. O zaman nüfusun geri kalan kısmına iç rahatlığıyla ve ilerde pandemi yönetimi açısından daha karmaşık durumlara mahal vermeden Sinovac aşısı yapılır.

6) İkinci muhtemel gelişme Pfizer-Biontech üretiminin artması, başka kanıtlanmış aşıların devreye girmesi ve sonuç olarak Kuzey’e daha çok aşının gönderilmesidir.

Şu anda bir çok ülkede aşı uygulaması yavaş da olsa başlamıştır. Pfizer aşısı, Kıbrıs dahil birçok AB ülkesine dağıtılmaya başladı. Son zamanlarda, Moderna aşısı da onaylandı ve dağıtılmaya başlandı. J&J aşıları ve Novavax aşıları da Faz 3 çalışmalarını tamamlamış ve başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Bu sonuçlar yukarıda da anlattığımız gibi bağımsız değerlendirmeden geçtikten sonra, FDA ve/veya EMA onayı alınıp dağıtıma başlanacaktır. Bu nedenle, sabırlı olmamız ve AB aracılığıyla yeterli aşı alacağımıza güvenmemiz gerekiyor. Birkaç ay içinde böyle olmazsa, bilimsel bilgiye dayalı yeni aşı stratejileri geliştirilmelidir.

7) Burada ifade ettiğimiz yöntem, Sinovac’ın başarısız olması halinde, pandemi yönetim riskini de en aza indirir. Başarısızlık durumunda Sinovac aşısı olan insanlar tekrardan Pfizer-Biontech veya başka etkili bir aşı olmak durumunda kalacak. Böyle zoraki bir kombinasyonun ön çalışması yapılmadığından, kombinasyonun güvenilirliği açısından bir miktar belirsizlik söz konusu olabilir. Şu anda, Sinovac’la onay almış aşıları bir arada kombinasyon olarak test edecek birim ya ülke yoktur, böylelikle gerekli verileri elde etmek hiç mümkün olmayabilir.

8) Aşı süreci boyunca kimin hangi aşıyı ne zaman olduğuna dair titizlikle veri toplayıp bunları analiz için muhafaza etmek, ülke ve dünya sağlığı, ve uluslararası bilime katkı açısından en isabetli olur.

Dr. Yalçın Oytam
Sağlık Veri Bilimi Uzmanı
NSW Eyaleti Covid19 Modelleme Sorumlusu
Avustralya

Dr. Özge Uluçkan
İmmünolojik Hastalık Araştırma Uzmanı ve İlaç Tasarım Sorumlusu
İsviçre

Medikal danışman Dr. Çağla Defteralı’ya, Prof.Turgut Durduran’a metni gözden geçirip fikir sundukları için teşekkür ederiz.

Bu rapor yazarların kişisel girişimi olup çalıştıkları kurumların görüşleriyle bağlantılı değildir.

Referanslar:

• Dr. Yalçın Oytam, 19 Ock Yenidüzen yazısı
• Pfizer/BioNTech Faz 3 açıklaması
• Pfizer/BioNTech Faz 3 bilimsel yayını
• Moderna Faz 3 bilimsel yayını
• Sinovac Faz 1 ve 2 bilimsel yayını
• Haber Kıbrıs’ta yayınlanan Profesor Serhat Ünal röportajı
• Brezilya’nın Sinovac hakkındaki açıklaması
• Pfizer aşısının İngiltere varyantına karşı etkisini gösteren yayın
• Moderna aşısının İngiltere ve diğer varyantlara karşı etkisini gösteren yayın